El poblado maya original se llamó KaanPeech (del maya Kaan= culebra, Peech= garrapata, que se traduce: lugar de serpientes y garrapatas). Al llegar los españoles castellanizaron la pronunciación en «Campeche»y bautizaron el lugar con el nombre de Lázaro, por haber llegado un domingo de Lázaro. Luego fundarían la villaseparada de la localidad maya a la cual se le denominó Salamanca y el 4 de octubre 1540, Francisco de Montejo “el Mozo” fundó la Villa de San Francisco de Campeche.
Tuvo gran importancia comercial en la época de la Colonia siendo frecuentes sus contactos con puertos españoles como Cádiz y Sevilla. Por su relativa riqueza fue presa de numerosos ataques piratas, razón por la cual quedó como herencia de esta época la ciudad amurallada.
Famosa por ser la única ciudad histórica fortificada de México y una de las pocas ciudades amuralladas de América, alberga los principales centros educativos y culturales del Estado. Por conservar en excelente estado su patrimonio histórico y arquitectónico, el 1 de diciembre de 1999 fue declarada Patrimonio Cultural de la Humanidad por la Unesco.